Was bringt die Senkung des Lp(a)-Wertes wirklich?

Lp(a)-HORIZON war als wegweisende Phase-3-Studie mit aussagekräftigen (harten) kardiovaskulären Endpunkten angekündigt worden: Es ging um die Frage, ob der Wirkstoff Pelacarsen nicht nur den Wert von Lipoprotein(a) – kurz Lp(a) – im Blut absenken kann, sondern ob dadurch auch schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse wie Herzinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulär bedingter Tod seltener auftreten. Bislang geht man davon aus, dass der Lp(a)-Blutwert zu gut 90 Prozent genetisch bestimmt ist und nicht durch den Lebensstil beeinflusst wird. Auch gängige Medikamente zur LDL-Cholesterinsenkung hatten keinen (z.B. Statine) – oder nur einen sehr geringen (z.B. PCSK9-Hemmer) – Einfluss auf die Höhe des Wertes. Lp(a) kann jedoch zur Plaquebildung und zu Entzündungen in den Arterien beitragen, was zu einer Plaque-Ruptur und zu kardiovaskulären Ereignissen führen kann. Prof. Ulrich Laufs vom Universitätsklinikum Leipzig und Mitglied im Wissenschaftlichen Beirat der Herzstiftung ordnet die nun bekannt gewordenen Studiendaten für die Herzstiftung ein.

Wie war die Studie konzipiert?

Die teilnehmenden Patienten erhielten über eine leitliniengerechte Versorgung von Blutfetten und anderen wesentlichen kardiovaskulären Risikofaktoren hinaus entweder zusätzlich den Wirkstoff Pelacarsen oder ein Scheinmedikament (Placebo) – die Aufteilung zur jeweiligen Therapiegruppe erfolgte dabei nach dem Zufallsprinzip. Über 8.000 Patientinnen und Patienten im Alter von 18 bis 80 Jahren mit erhöhten Lp(a)-Spiegeln (≥ 70 mg/dL) und einer bestehenden Herz-Kreislauf-Erkrankung (CVD) waren beteiligt. Die Studie lief über mehr als fünf Jahre.

Was ist das Besondere an Pelacarsen?

Der Wirkstoff Pelacarsen ist ein sogenanntes Antisense-Oligonukleotid. Das sind kurze Erbgut-Stücke. Pelacarsen heftet sich an die “Baupläne“ in Leberzellen, die für die Produktion von Lp(a)-Bestandteilen nötig sind. Dadurch wird die Produktion von Lp(a) in einer ganz frühen Phase gestoppt. In vorherigen Phase-2- Studien konnte damit der Lp(a)-Wert um 80 % gesenkt werden.

Warum enttäuschen die HORIZON-Daten?

„Es ist zunächst wichtig zu betonen, dass wir im Moment nur auf Grundlage einer Pressemitteilung des Sponsors der Studie (Novartis) Schlussfolgerungen ziehen können“, so Prof. Ulrich Laufs. Das heißt, die detaillierten Daten liegen noch nicht vor. Sie werden in der ersten Novemberwoche auf dem US-amerikanischen Kardiologenkongress der American Heart Association vorgestellt, wie der Kardiologe berichtet.

Nach den bisherigen Informationen waren die Behandlungsergebnisse mit Pelacarsen zusätzlich zu einer optimalen Begleittherapie insgesamt nicht unterschiedlich zur Placebogruppe. Das heißt: Obwohl die Lp(a)-Spiegel im Blut signifikant gesenkt werden konnten, zeigte sich während des Beobachtungszeitraums in der Gesamtpopulation kein statistisch signifikanter Vorteil hinsichtlich der Vermeidung von Herzinfarkten, Schlaganfällen oder kardiovaskulär bedingten Todesfällen. Zugleich gab aber auch kein Sicherheitsproblem. Die Verträglichkeit von Pelacarsen sei so gewesen, wie bereits im Phase-2-Studienprogramm, berichtet der Kardiologe. 

Der Kardiologe hebt nochmals hervor, dass alle Patienten in beiden Gruppen sehr gut behandelt wurden bezüglich ihrer Risikofaktoren – etwa durch eine blutdrucksenkende und eine cholesterinsenkende Therapie. Viele erhielten ein Statin und/oder Ezetimib in Kombination, etwa jeder zehnte habe sogar einen PCSK9-Hemmer erhalten. 

Ist Lipoprotein(a) damit doch kein Risikofaktor?

Nein. „Man kann eindeutig festhalten, dass Lipoprotein(a) weiterhin ein Kennzeichen dafür ist, dass das vaskuläre Risiko erhöht ist. Das gilt besonders, wenn atherosklerotische Erkrankungen in der Familie vorliegen und der Lp(a)-Wert erhöht ist – und insbesondere in Kombination mit Zigarettenrauchen“, hebt Prof. Laufs hervor.

Was bedeuten die Ergebnisse für andere Lp(a)-Medikamente, die in der Entwicklung sind?

Erfreulicherweise gibt es eine Reihe weiterer großer Studien, die andere Therapieprinzipien zur Lp(a)-Senkung testen und sich mechanistisch von dem Antisense-Oligonukleotid Pelacarsen unterscheiden, etwa die siRNA-Technologie mit Wirkstoffen wie Olpasiran und Lepodisiran. Damit wurde in Phase-2-Daten sogar eine Lp(a)-Minderung um mehr als 90 % erzielt. Weiterhin unterscheiden sich die Patientenkollektive der anderen Studien. Diese Studien laufen derzeit noch, sodass es spannend bleibt, was dabei herauskommt.

„Selbstverständlich wird man die Daten der HORIZON-Studie, wenn sie dann in ausreichend beurteilbarer Weise und mit ausreichenden Details vorliegen, im Hinblick auf die anderen Studien sorgfältig betrachten“, so Laufs.  Interessant seien dabei auch die Daten zu bestimmten Patientengruppen (sogenannte Subgruppen), etwa mit einem Lp(a)-Wert über 90 mg/dL.

Fazit

Die Prävention wird immer besser. Und insbesondere Menschen mit erhöhtem Lp(a)-Wert profitieren von Maßnahmen mit optimaler LDL-Cholesterinsenkung. Die andere Seite derselben Medaille ist, dass die Prüfung neuer Therapieprinzipien immer schwieriger wird, da diese einen zusätzlichen Effekt zeigen müssen, wie Prof. Laufs erklärt.